C 영역이 없는 이중특이 항체의 도입
이중특이항체는 두 개의 다른 항원을 개별적으로 인식하고 결합할 수 있으므로 면역 세포, 바이러스 분자 등을 종양 세포에 연결하여 표적 세포에 대한 살상 효과를 향상시킬 수 있습니다. 또한 동일한 종양 세포에 있는 여러 항원을 결합하여 결합 특이성을 향상시켜 오프타겟 독성과 같은 부작용을 줄일 수 있습니다.
C 영역이 없는 이중특이 항체는 항체 분자의 가변 부분만 포함하고 있으므로 구조가 일반 항체와 크게 다르며 비 IgG 유사 구조의 이중특이 항체라고도 합니다. 항원에 결합하는 단편만 유지하고 상대 분자량이 일반적으로 작기 때문에 조직 투과성이 높고 혈관을 통해 종양 조직으로 쉽게 침투합니다. 그러나 분자량이 낮으면 혈장에서 반감기가 짧아지므로 이 약물을 항종양 치료에 사용하려면 일정 유량 펌프의 연속 정맥 주입이나 지속 방출 투여 형태가 필요합니다.
항체의 중쇄 가변 영역(VH)과 경쇄 가변 영역(VL)은 15-20개 아미노산의 유연한 펩타이드에 의해 단일 사슬 단편 가변(scFv)을 형성합니다. 두 개의 다른 scFv 단편은 짧은 펩타이드로 연결되어 C 영역을 포함하지 않는 이중 특이 항체를 형성할 수 있으며, 이를 이중 특이 T 세포 인게이저 라고 하며 , 이는 T 세포와 종양 세포를 연결할 수 있습니다. VLA-VHA와 VLB-VHB로 구성된 두 개의 단일 사슬 항체 단편은 각각 공간에서 두 가지 다른 형태를 형성한 다음 각각 두 가지 다른 항원에 결합합니다. 시험관 내 세포 배양 실험에서 저농도(10 pg/mL)의 이중 특이 T 세포 인게이저는 강력한 종양 제거를 유발하고 궁극적으로 특정 종양 세포 용해로 이어질 수 있습니다. 연구에 따르면 탠덤 scFv 단편은 항-CD3 및 항-CD19와 같은 효과기 림프구를 모집하는 능력이 있는 것으로 나타났습니다. 이중 특이 T 세포 인게이저는 여러 다른 B 세포 림프종의 임상 치료에서 좋은 결과를 보였습니다. 현재, 3가지 종류의 이중특이성 T세포 인게이저가 전임상 연구에서 고형 종양 치료에 적용되었습니다. 이들은 다양한 종양 항원(EpCAM, CEA 및 PSMA)을 국소화하고 일부 효과를 달성했습니다. Blinatumomab(AMG103/MT103)은 임상 개발에서 가장 진보된 이중특이성 T세포 인게이저 약물입니다. 급성 림프모구 백혈병(ALL) 세포 표면의 CD19 항원에 결합하고 전임상 연구 모델에서 강력한 종양 제거 효과를 발휘합니다. 용량은 0.005~0.06mg/m2만큼 낮을 수 있습니다.
디아바디는 또한 항체의 C 영역을 포함하지 않는 이중 특이 항체입니다. 이는 두 개의 다른 항체의 가변 영역의 경쇄와 중쇄를 교차 쌍으로 만들고, 이는 짧은 펩타이드로 연결되어 공간적으로 쌍을 이룰 수 없습니다. 두 개의 다른 쌍에서 동일한 항체 가변 영역의 경쇄와 중쇄는 더 긴 펩타이드 사슬로 결합되고, 마지막으로 디아바디는 중앙에서 다시 접혀서 동일한 항체의 경쇄와 중쇄를 공간적으로 쌍으로 만들어 이량체 구조를 형성합니다. 이 이중 특이 항체의 양쪽 끝에서 항체 친화성이 변한다는 것이 문헌에 보고되었습니다. 이량체 형태로 결합된 가변 영역 경쇄와 중쇄의 친화성은 거의 10배 증가할 수 있으며, 종양 세포가 많은 수의 사이토카인을 유도하고 IL-2, IL-7, IL-10, IL-15, IL-18, TNF-α 등과 같은 종양 세포를 제거하는 데 역할을 할 수 있습니다. 두 개의 Diabody는 연결되어 tandem diabody( TandAb )라는 4가의 이량체 유도체를 형성하는데, 이는 서로 다른 항원에 대해 두 개의 동일한 결합 부위를 가지고 있으며, 상대적 분자량이 비교적 높고 결합 효율이 더 높습니다. 또한, 새로운 유형의 이중 특이 항체는 Diabody의 구조와 매우 유사하지만, 안정화를 위해 이황화물 결합 사슬을 포함하고 있으며, 이를 Dual-affinity Retargeting 분자라고 합니다.
에 대한
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